结节病

流行病学：各种族和民族均可见结节病的发病，男、女均可受累，女性发病率略高，多见于20～40岁的年轻人。在寒冷的地区和国家较多，热带地区较少。种族和民族相互间差异较大，非洲裔美国人结节病的发病率较白人高出10～17倍。而且结节病的临床表现及严重程度也与种族和民族背景有关。瑞典年发病率最高，为64/10万，尸检实际患病率可达267/10万～641/10万。其他北欧地区年发病率为17.6/10万～20/10万。美国年发病率为11/10万～40/10万，以黑人居多。日本自1912年至1990年已报道3106例，我国1958年报道首例，至1991年全国已报道了400余例。结节病多见于中青年人，儿童及老人亦可罹患。据统计，20～40岁患者占总人数的55.4%，19岁以下占12.9%，60岁以上占8.3%。我国平均发病年龄为38.5岁，30～49岁占55.6%。男女发病率大致相同，女略多于男(女：男为7∶5)，黑人女性为男性的2倍。结节病在黑人中，起病急且病情重，而白人多见于无症状者和慢性病程者。结节病死亡率各种族间差异不大，大约25%的慢性结节病患者死于呼吸衰竭。

病因：结节病的病因至今未明，可能是一种与感染因素、免疫因素、同时也与遗传因素相关联的自身免疫系统疾病。免疫病理学假说认为，结节病是在某些未知抗原的作用下，主要由巨噬细胞启动结节病的细胞免疫应答；巨噬细胞释放多种因子，如IL-1，导致T辅助细胞积聚和增生；T辅助细胞分泌细胞因子，趋化并聚集其他炎症细胞。此外，受到刺激后的B淋巴细胞产生免疫球蛋白增加，成纤维细胞也开始增生。上述免疫学变化相互作用导致炎症细胞在受累器官增生形成肉芽肿。

发病机制：细胞免疫功能低下是结节病的重要免疫学特征，表现为外周血淋巴细胞减少，对多种迟发性皮肤试验反应减弱或消失，对结节病患者支气管肺泡灌洗液(BALF)的研究发现，BALF中巨噬细胞和淋巴细胞绝对数均明显增加，但巨噬细胞所占的比例下降而淋巴细胞比例上升，表明病发部位T细胞功能明显增强，与外周血T淋巴细胞下降形成对比，两者呈分离现象。对BALF中T细胞亚群进一步分析发现活动期结节病患者T辅助诱导细胞(CD4)明显增多，而T抑制性细胞毒细胞(CD8)则低于正常。使CD4/CD8比值明显升高。

    结节病性肉芽肿由上皮样细胞、巨噬细胞和某些效应细胞组成。其机制是在外来抗原的作用下，肺泡内的T细胞和巨噬细胞被激活，释放一系列淋巴因子，其中包括T细胞产生的白介素-2(IL-2)、单核细胞趋化因子(MCF)、单核细胞移行抑制因子(MIF)和巨噬细胞产生的白介素-l(IL-1)。IL-1可促使T淋巴细胞向病变活动部位移行，并促使其增生和分裂，形成了结节病早期以T细胞、单核细胞和肺泡巨噬细胞等炎性细胞或免疫效应细胞浸润为主的肺泡炎，IL-1还可使T细胞表面的IL-2受体暴露，并促使T细胞释放IL-2，IL-2则刺激B细胞，以多克隆的形式产生免疫球蛋白，临床上可见高γ球蛋白血症，当病变继续进展，肺泡炎的细胞成分则不断减少，上皮样细胞逐渐增多，并在其分泌的肉芽肿刺激因子的作用下逐渐形成典型的非干酪性肉芽肿。在结节病后期，巨噬细胞释放的纤维结合蛋白吸收大量的纤维母细胞，与此同时，周围的炎症和免疫效应细胞进一步减少以致消失，最后导致广泛的纤维化。

     组织病理，结节病的早期病理表现主要是T淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞在肺泡内浸润导致的肺泡炎；随着病变进展，肺泡炎的细胞成分不断减少，而巨噬细胞衍生而成的上皮样细胞逐渐增多并占优势，在合成和分泌肉芽肿激发因子的作用下，逐渐形成典型的非干酪样结节病肉芽肿；病变后期，肺泡巨噬细胞释放的连接素能吸引大量成纤维细胞，并使其和细胞外基质黏附，加之巨噬细胞所分泌的成纤维细胞生长因子促使成纤维细胞增生，导致肺广泛的纤维化。急性结节病关节炎和腱鞘炎的患者关节滑膜及腱鞘活检病理显示为非干酪性肉芽肿样改变，并有T淋巴细胞浸润；慢性结节病关节炎的关节滑膜成广泛性增生，结节病关节炎的关节积液为炎性渗出液；结节病关节周围炎患者滑膜组织正常。

临床表现：结节病的临床表现及预后因起病方式及受累器官的不同而有明显差异。急性起病者较少见，常表现为发热、结节性红斑和多关节肿痛、双侧肺门淋巴结肿大等，即Lofgren综合征。此型预后大多良好，病情常在2年内自行缓解，只有16%～32%的患者可发展成较严重的病变。大多数患者起病隐袭，早期全身表现轻微。常见的症状有发热、乏力、盗汗、食欲减退、体重下降等。其中15%～50%的患者可无任何症状，仅在常规X线检查时偶然发现。结节病根据其受累器官可分为胸内结节病及胸外结节病。慢性起病并有胸外重要器官受损者通常预后不佳。

    1.胸内结节病  呼吸系统是结节病最常见的受累部位，约见于90%以上的患者，但仅有30%～50%的患者有呼吸道症状。较常见的表现包括咳嗽，咳少许黏痰，偶有少量咯血，当肺纤维化严重时可出现胸闷、气短，甚至发绀。

    2.胸外结节病  结节病的胸外表现复杂多样，全身各器官均可受累，其中以皮肤、眼、周围淋巴结常见，发生率分别为20%～32%、21%～25%、73%。皮肤病变根据组织学上能否证明结节性肉芽肿，将其分为非特异性的结节性红斑及特异性的皮疹(包括斑片或结节性病变、冻疮样狼疮、斑疹、丘疹、皮肤斑点、鱼鳞癣、红皮病、皮肤溃疡、银屑病皮损、瘢痕性脱发、皮下病变、皮肤萎缩等)两种。其中以结节性红斑最常见，可为早期表现。眼病包括虹膜睫状体炎、角膜炎、结膜炎、视网膜炎等，但以肉芽肿性色素膜炎最常见，表现为畏光、流泪、疼痛、视力下降，少数患者可失明。浅表淋巴结肿大可发生在全身任何部位，但以右颈部最常见，大多可活动，质韧、无压痛。2%～10%的结节病侵犯心脏，可表现心衰、心律失常、心包积液、传导阻滞，甚至猝死。临床表现有肝、脾肿大者约占25%，尸检发现70%有病理改变，可导致肝功能受损。胃肠受累罕见，可类似克罗恩病回肠炎。神经系统及肾脏结节病少见。神经系统可表现为脑病、占位性病变或肉芽肿性脑膜炎。病变也可侵犯周围神经或脑神经，以面神经麻痹最常见。肾脏受累可表现为肾小球肾炎、肾性尿崩症及肾小管酸中毒，部分患者可出现结石，个别患者可出现肾功能损害。

    3.结节病的风湿病样表现  骨结节病多发生在病情较重并有皮肤改变的患者中，其发生率为1%～13%，常无症状，因此多在X线检查时发现。主要累及指(趾)骨，其他长骨、颅骨、肋骨、椎骨、鼻骨等也可受累。X线可表现为溶骨性骨缺损、骨硬化或两者并存。关节炎见于20%～25%的患者，分急性、慢性两种类型。急性起病者多见，表现为对称性、游走性多关节炎。最常累及的关节为踝和膝，手、腕等小关节也可受累。急性关节炎常伴有结节性红斑及发热，酷似风湿热。此型预后较好，关节症状常持续几天或几周可缓解。少数慢性关节炎症状可持续存在1年以上，类似类风湿关节炎，但一般不导致关节畸形，罕见有发生Jaccoud畸形。关节受累顺序依次为踝、膝及手，骶髂、颞颌关节也可受累。慢性关节炎多出现在病变晚期且有肺实质性改变及其他器官受累的患者中。关节肿胀，但较少有积液，滑液可呈血性、渗出性。肌肉病变可表现为肌病型及肌瘤型。肌病型以近端肌无力及肌萎缩为主要表现，与多发性肌炎相似。肌瘤型则表现为病变处肌肉大小不一的多发肿块。肌酶可正常或升高，肌电图显示肌源性或神经源性损害。肌肉活检可发现非干酪性肉芽肿。此外，结节病肉芽肿还可侵犯大、中、小血管，引起血管炎表现，但一般经过良好。当肉芽肿侵犯腮腺、泪腺时可引起口干、眼干、腮腺肿大等干燥综合征的表现。

    4.症状及体征  非特异性症状如疲倦、乏力、体重减轻、食欲减退、发热或多汗，其他表现如下：

    (1)肺结节病：早期无明显症状，可出现咳嗽，少量咯血。病变广泛时可出现胸闷、气急，甚至发绀，可侵及纵隔及浅表淋巴结。

    (2)肺外结节病：

    ①眼结节病：表现为肉芽肿性葡萄膜炎、虹膜睫状体炎、急性葡萄膜炎、角膜-结膜炎及视神经炎，可出现眼痛、流泪、畏光、发红、视力模糊及睫状体充血，继发性青光眼等。

     ②皮肤结节病：特异性病变包括面部、眼睑、鼻、耳、颈肩及手指等处的冻疮样狼疮、斑疹、丘疹、瘢痕浸润斑片或结节性病变等，皮下结节、皮肤溃疡、银屑病样皮损、指甲改变、皮肤萎缩及脱发，非特异性改变为结节红斑等。

    ③肝结节病：50%～75%的患者有肝大或脾大。

    ④心脏结节病：心脏是结节病的重要受累器官之一。肉芽肿侵犯心肌可引起传导障碍、心律失常、心力衰竭及猝死。

    ⑤骨结节病：最常见于手指和足趾骨。骨结节病侵犯手形成手部骨弥漫的“海绵状”增厚。

    ⑥关节结节病：A.急性结节病关节炎，特征是对称性、游走性和多发性关节炎，常累及膝、踝和近指(趾)间关节，腕关节及肘关节。主要表现为疼痛、肿胀和活动受限等急性炎症征象，常合并红斑结节、双侧肺门淋巴结肿大。B.慢性结节病关节炎，以膝关节、踝关节等受累常见，也有颞颌关节慢性破坏的报道。少见隐匿性发作或多关节的破坏和功能丧失，结节病关节周围炎可表现为关节表面皮肤发红、发热及触痛，但不累及滑膜。

    ⑦肌肉结节病：A.肌瘤型，表现为肌肉内可触及的多发性大小不一的实性肿块。可引起局部疼痛、肿胀、压迫感和瘤性肌痉挛。B.肌病型，以四肢近端肌力降低和肌萎缩为主要表现，肌肉活检标本可以找到典型的非干酪性肉芽肿，肌电图显示肌源性或神经源性损害。

    ⑧神经结节病：5%的患者出现中枢性和末梢性神经系统受累，表现有麻木、面神经麻痹、癫痫、中枢性瘫痪、脑占位性病变及脑膜炎等。

鉴别诊断：结节病的风湿病表现需与以下疾病相鉴别。

    1.急性痛风性关节炎  结节病患者5%～25%可侵犯关节，其中部分表现为急性关节炎。25%的患者可伴血尿酸增高，故易误诊为痛风。但这类关节炎多呈对称性，多关节受累。受累部位以膝、踝近端指(趾)关节及腕、肘关节最常见，单关节炎极罕见。而痛风则90 %以上为单一关节起病，受累部位最常见为第一跖趾关节。且痛风好发于青壮年男性，生育期妇女罕见，而结节病女性多于男性。另外，痛风性关节炎关节液中可找到尿酸盐结晶，可与结节病鉴别。

    2.风湿热  两者均可表现多关节、游走性炎症，伴有皮肤结节性红斑。但风湿热更常见于青少年，且病前常有链球菌咽炎病史。实验室检查可发现ASo升高，而SACE多正常。此外，风湿热较结节病更易出现心脏炎症表现，而肺受累的情况明显减少。

    3.类风湿关节炎  当结节病的关节损害呈慢性经过，并累及手、腕等小关节时需与类风湿关节炎相鉴别。但结节病的慢性关节改变多在结节病晚期出现，故常同时并存肺及其他器官受累的表现及血清ACE升高。另外，结节病的关节损害多呈非侵蚀性，而RA的病变主要在关节，呈侵蚀性关节破坏，关节外受累少、轻，除RF外，可找到如抗Sa、AKA、APF、抗RA33/36等其他抗体。滑膜活检结节病呈非干酪样肉芽肿。

    4.骨Paget病  结节病可表现溶骨性改变，也可有骨硬化，或两者同时存在，类似骨Paget病。但结节病的骨改变常合并慢性皮肤改变，血清ACE水平升高，而AKP水平正常，骨活检非干酪样肉芽肿，可与Paget骨病区别。

    5.干燥综合征  当结节病侵犯泪腺、腮腺可导致口干、眼干及腺体肿大，易与干燥综合征相混淆。但干燥综合征应有特异性的自身抗体如抗SS-A、抗SS-B或RF、ANA等。病理检查可见淋巴细胞呈灶性浸润，而非干酪样肉芽肿的表现。

    6.多发性肌炎  肌病型肌肉结节病以近端肌力降低和肌萎缩为主，CK可升高。肌电图也可表现肌原性损害。但对糖皮质激素治疗的反应差，肌活检有助于两者鉴别。

    7.血管炎  可累及大、中、小血管，当侵犯大血管时酷似大动脉炎。活检可鉴别。

    8.肺门淋巴结结核  患者年龄常在20岁以下，可有结核中毒症状，结核菌素试验阳性，有时痰中找到结核菌可确诊。X线检查肺门淋巴结肿大，多为单侧，肺部可见原发病灶。Kveim试验阴性。

    9.肺癌  尤其是中心型肺癌，常伴有肺门淋巴结转移，导致同侧肺门淋巴结肿大，但原发性肺癌或肺外肿瘤转移皆有相应症状。体层摄影、肺CT、纤维支气管镜活检、痰细胞学检查等均有助于鉴别诊断。

    10.淋巴瘤  在临床、X线和免疫学改变上与结节病颇为相似。常见的全身症状有发热，体重减轻和贫血等，肺门淋巴结肿大常倾向于与右心缘相融合(结节病的肺门淋巴结则常与右心缘分开)，常有肺门淋巴结压迫症状。

    11.肺霉菌病  胸部X线检查有时与结节病相似，痰找霉菌及霉菌培养有助于鉴别诊断。

    12.其他疾病  如左向右分流的先天性心脏病、矽肺、病毒性肺炎、铍肺等也能导致双侧肺门淋巴结肿大，而Crohn’s病、原发性胆管硬化症也属于慢性肉芽肿性病变，但根据各自的特点应不难作出鉴别。

治疗：结节病糖皮质激素治疗的适应证仍有争议，对一些轻度病例，如皮肤损害、前葡萄膜炎或咳嗽等，仅需要局部皮质激素治疗，全身性结节病则通常需要口服皮质激素，心脏及神经系统病变，高血钙及对局部治疗无效的眼部病变是口服皮质激素治疗的适应证。肺及其他肺外结节病的全身皮质激素治疗仍有争议，但多数学者认为有症状并且进行性发展时应考虑全身皮质激素治疗。无症状但有持续性肺部浸润或进行性肺功能丧失时也应考虑全身性皮质激素治疗。对需要长期皮质激素治疗的患者，应考虑抗疟药和细胞毒药物的使用，极少难治性病例可考虑施行肺移植术。

    1.糖皮质激素  早期研究表明，短期口服皮质激素可缓解呼吸道症状，改善X线显示的肺浸润及肺功能，重复活检也显示较长期的可的松治疗可使肉芽肿缓解。然而，停止治疗常可导致症状及肺部浸润复发，有报道在停止治疗2年内有多达1/3以上的患者复发。

    关于皮质激素治疗的合适剂量和疗程尚缺乏统一标准，但应个体化。对肺结节病，初始剂量通常是隔天给予20～40mg泼尼松(强的松)或等效的其他皮质激素，心脏或神经系统病变应适当增加剂量，1～3个月后应评估疗效，经3个月治疗仍无效者即使再延长时间也不会有效，应寻找治疗失败的原因，如不可逆性纤维化、剂量不够、内源性激素耐受等，激素治疗有效时应逐渐减量至每天或隔天5～10mg，治疗应持续至少12个月，皮质激素减量或停止后应注意复发，部分患者由于反复复发需要长期小剂量维持治疗。

    结节病皮肤损害，虹膜炎/葡萄膜炎，鼻息肉或气道病变可用局部皮质激素治疗，肺结节病也可以采用吸入皮质激素。

    2.细胞毒药物  在部分患者中细胞毒药物已证实有确切的临床疗效，其中甲氨蝶呤和硫唑嘌呤较为安全有效。复发病例也可考虑应用环磷酰胺。国外一份报道表明，50例患者中33例对甲氨蝶呤有效，另外9例须加用小剂量泼尼松，但停药可出现复发，多数患者重新给予甲氨蝶呤后仍然有效，表明甲氨蝶呤仅仅缓解而非治愈结节病。有报道显示，单用硫唑嘌呤或与皮质激素合用对慢性结节病的疗效与甲氨蝶呤相仿。苯丁酸氮芥(瘤可宁)因毒性较大已逐渐淘汰。环磷酰胺也由于毒性大，目前仅用于难治性病例。

    3.其他药物  抗疟药如氯喹和羟氯喹常用于结节病治疗，有报道用氯喹治疗43例肺及皮肤结节病半数以上有效，但晚期肺结节病反应差，氯喹对冻疮样狼疮及高血钙患者尤其有效，但长期服用氯喹可能导致不可逆的视网膜病变和失明，因而给药3～6个月后应行仔细的眼部检查。氯喹疗程最好不超过半年，羟氯喹视网膜损害较少，因而优于氯喹，但羟氯喹可导致肝内胰岛素降解，抑制糖原异生，增加外周组织对葡萄糖的利用。非激素类药物还对结节病引起的肌肉骨骼症状和结节红斑有明显疗效。抗真菌药酮康唑可以降低高血钙结节病患者的血钙水平，环孢素对于激素和免疫抑制剂治疗无效的肺和神经系统结节病仍可能有效。沙利度胺(反应停)、乙酮可可碱、褪黑激素也有报道对部分病例有效，此外，放射治疗也对部分患者有效。

    4.并发症治疗  肺纤维化患者，常并发支气管扩张，常需抗生素治疗。结节病支气管扩张的一个特殊并发症为曲菌球，可出现致命的大咯血，外科手术切除和支气管动脉栓塞对部分患者有效。骨质疏松的问题更为复杂，皮质激素治疗的确增加了这种危险性，然而，停止激素治疗后至少对于50岁以下的患者来说骨质疏松可以恢复，补充维生素D和钙剂可预防骨质疏松，但由于结节病常有高血钙和高尿钙，因此服用钙剂时应予特别注意，应定期检查。静息状态或运动后低氧血症应予吸氧。

    因多数病人可自行缓解，病情稳定、无症状的病人不需治疗。凡症状明显的Ⅱ、Ⅲ 期病人及胸外结节病如眼部结节病、神经系统有结节病侵犯、皮肤、心肌受累、血钙、尿钙持续增高，SACE水平明显增高等可用激素治疗。常用泼尼松每天30～60mg，1次口服(或分次服用)，用4周后逐渐减量为15～30mg/d，维持量为5～10mg/d用1年或更长。长期服用糖皮质激素应严密观察激素的副作用，其次可选用氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等治疗。

    凡能引起血钙、尿钙增高的药物如维生素D，列为禁忌。

预后：结节病的病程一般呈良性经过，约75%的患者病情可自行缓解，20%～25%患者出现不同程度的肺功能永久性损害，约有5%～10%的患者最终死亡。一般情况下，胸内结节病在诊断后1年内进行治疗者预后较好，病程超过2年者治疗效果差，因此应尽量早期治疗。死亡原因多为肺纤维化导致的呼吸衰竭和肺心病。因长期使用激素治疗未用抗结核药物，并发结核病。也为死因之一。

预防：

    1.结节病病因未明，因此尚须探讨有效预防措施，但治疗上目前肾上腺皮质激素仍为首选药物，在不影响治疗的同时减少剂量可以大大减少机会性感染的发生。

    2.糖尿病患者可能用激素而加重，应慎用。